Metilarea si BH4 in sinteza de neurotransmitatori si NO

Tetrahidrobiopterina sau THB, BH4 este un agent reducator foarte potent, fiind folosit ca si cofactor de catre enzimele de tip hidroxilaza aromatice, cu rol in sinteza de neurotransmitatori si a oxidului nitric (NO). Este folosit in clinica pentru a trata formele de fenilcetonurie (PKU) ce pot fi ameliorate prin suplimentarea cu BH4. Descoperiri recente au aratat beneficiile BH4 si in patologia cardiovasculara. (Ref1)

Acest articol este un articol detaliat numai despre BH4 si include:

• cauzele genetice ale deficientei de BH4
• teste de diagnostic disponibile
• simptome si conditii asociate cu deficitul de BH4
• suplimente recomandate la persoanele cu deficit de BH4.

Enzimele / genele implicate in sinteza de BH4

Voi incepe cu o prezentare succinta a mutatiilor & conditiilor care afecteaza disponibilul de BH4 in organism.

sursa foto – (Ref2)

DISPONIBILUL DE BH4 DIN ORGANISM DEPINDE DE:

1.Sinteza de novo de BH4 din GTP de catre enzimele

a) GTPCHI (GCH1):

• este prima reactie din ciclul de sinteza si este etapa limitanta de viteza per ansamblu
• GCH1 sintetizeaza din GTP molecula de 2H Neopterin 3P
• reactia catalizata de GCH1 este dependenta de zinc, magneziu, NADPH
  • reactie stimulata de fenilalanina
  • reactie inhibata de BH4 si de  GTPCH feedback regulatory protein (GFRP)
• expresia sintezei de GCH1 este stimulata de
  • influx de calciu
  • inhibitia HMGCoA reducataza (statine),
  • citokine (interferon-γ, tumor necrosis factor-α, interleukin-1β)
  • insulina printr-o cale metabolica dependenta de fosphatidilinositol-3-kinaza
  • FSH, VIP, EGF, PDGF,
• GCH1 este inhibata de
  • glucocorticoizi
  • nivele crescute de BH2
  • melatonina
  • IL-4/Il-10/TGF-β
  • donori de NO/GMP ciclic

b) PTPS,

c) GFRP

d) SPR.

Mutatiile genetice in aceste gene de sinteza de novo a BH4 duc la deficit primar de BH4 (Ref3), iar dintre acestea sunt disponibile pentru testare mutatiile GCH1 :

• kitul de testare ADN Ancestry include multiple mutatii ale GCH1:
  • • rs3783642                    GCH1 A14340G              C
    • rs3783641                    GCH1 A14404T              A
    • rs4411417                    GCH1 A53980G              C
    • rs8007267                    GCH1 C36378991T         T
    • rs2878168                    GCH1 C53758T               A
    • rs3783637                    GCH1 G26425A              T
    • rs9671371                    GCH1 G45908A              C
    • rs10483639                  GCH1 G55306457C        C
    • rs752688                      GCH1 G62974A              T
    • rs8004018                    GCH1 T23847C               G
• kitul de testare ADN 23andme.com versiunea kit v.4 (mai vechi de 2017 august) include cele mai multe mutatii ale GCH1:
  • • rs2878169                   GCH1 161G>T                  T
    • rs3783642                   GCH1 A14340G               C
    • rs3783641                   GCH1 A14404T                A
    • rs12147422                 GCH1 A30528G               C
    • rs4411417                   GCH1 A53980G               C
    • rs8017210                   GCH1 C12707T                A
    • rs7147286                   GCH1 C15878T                A
    • rs8007267                   GCH1 C36378991T          T
    • rs7492600                   GCH1 C37668A               T
    • rs998259                     GCH1 G19512A               T
    • rs3783637                   GCH1 G26425A               T
    • rs10483639                 GCH1 G55306457C         C
    • rs752688                     GCH1 G62974A               T
• kitul de testare ADN 23andme.com versiunea v.5 (dupa august 2017) include doar 2 mutatii ale GCH1:
  • • rs3783637                    GCH1 G26425A               T
    • rs8004018                    GCH1 T23847C                G
• kitul de testare GenFunction 900 include doar 2 mutatii ale GCH1:
  • • rs3783637                    GCH1 G26425A                 T
    • rs8004018                    GCH1 T23847C                  G
• testare genetica pentru gena GCH1 – Synlab
  • • screening MLPA – Dystonie DYT5, gena GCH1, cod 3279
    • secventiere Dystonie DYT5, gena GCH1, cod 3278

2.Reactia de back-up de sinteza a BH4 prin enzima DHFR (salvage pathway)

• enzima dihidrofolat reductaza (DHFR) catalizeaza reactia reversibila de transformare a tetrahidrofolat (THF) in dihidrofolat (DHF) cu refacerea BH4 din BH2 in prezenta unei concentratii crescute de metilfolat – deci este importanta o buna functionare a enzimei MTHFR
• aceasta cale metabolica reduce inapoi formele oxidate de BH2 la BH4, insa NU POATE COMPENSA lipsa totala/partiala de sinteza de novo a BH4 in GCH1
• scaderea activitatii DHFR apare in:
  • mutatiile genei DHFR, care duc la:
    • scaderea suplimentara a activitatii enzimei DHFR
    • conversia scazuta a folatului vegetal in DHF si a DHF in THF
    • contraindicatia absoluta de administrare a acidului folic
    • scaderea suplimentara a vitezei de functionare a enzimei DHFR, care la om este oricum lenta si cu variabilitate individuala, necesitand NADPH pentru functionare
  • deficienta de metilfolat (mutatii din ciclul folatilor MTHFD1, MTHFR, etc) care duce la scaderea reactiei de reciclare a BH4 in BH2
    • prezenta de inhibitori ai enzime DHFR:
      • acidul folic!!! duce la scaderea reciclarii BH4
      • medicamente: Metotrexat, antibiotice care contin sulf (sulfametoxazol, sulfasalazina),
      • ceai verde: ECGC  (Ref4)
    • mutatii genetice ale DHFR:
      • este disponibila testare genetica a DHFR prin:
        • testare Ancestry.com, GenFunction900, 23andme.com – mutatia rs1650697 – DHFR/MSH T-473A; varianta + este G
        • testare Genomix – mutatia rs1643649 – dHFR; varianta + este C

3.Enzima dihidropteridin reductaza (DHPR) asigura reciclarea BH2 format in conditii de stres oxidativ inapoi in BH4.

sursa foto – (Ref5)

Scaderea eficientei enzimei DHPR apare prin:

• mutatii genetice ale genei DHPR
• inhibitori (plumb, mercur, in special aluminiu) (Ref6) ; (Ref7)
• eventual prin acumularea de aluminiu in prezenta mutatiilor favorizante ale sistemului glutation- GST
• se poate testa la Synlab activitatea enzimei DHPR cu recoltare din deget pe hartie de filtru:

5111

Dihidropteridin-reductaza – activitatea enzimatica (DHPRA)

165

 

4.Enzima MTHFR care sintetizeaza BH4 din metilfolat

Enzima MTHFR catalizeaza reactia backward de sinteza a BH4 din BH2, pe baza moleculei de metilfolat (metil THF) cu generare de 5,10 metilen THF.

Prezenta mutatiei MTHFR1298 determina cuplarea dificila a SAM de enzima cu scaderea sintezei de BH4 din BH2. Concentratii intracelulare crescute de metilfolat compenseaza scaderea activitatii enzimatice a MTHFR mutante 1298. (Ref8)

5. Deficitul de BH4 genetic este agravat de alte mutatii si conditii medicale care reduc BH4 disponibil:

• stresul oxidativ cu sinteza de radicali liberi de superoxid si peroxinitrat care consuma BH4 in mod suplimentar pentru detoxifiere si care sunt implicati in fenomenele de imbatranire cerebrala accelerata (Ref9)
• hiperamoniemia din:
  1. consumul crescut de proteina animala – dietele cu aport predominant de proteina animala, in special din carne rosie (porc, vaca, vanat, miel etc)
  2. mutatiile cistation beta sintetaza (CBS) cu functie de up-regulation (CBS C699T si CBS 360).

Teste de laborator legate de metabolismul BH4 disponibile (Synlab):

• Fenilalanina in sange (PHENY)*, cod 1721
• Neurotransmitatori in LCR: neopterina, biopterina (NEUROL), cod 5206
• Pterine in picatura de sange pe hartie-filtru: neopterina, biopterina si raport (PTTHD)*, cod 4435
• Pterine in plasma: neopterina si biopterina (PTPHD)*, cod 4429
• Pterine in ser: neopterina si biopterina (PTSHD)*, cod 4430
• Pterine in urina: neopterina, biopterina si raport (PTUHD)*, cod 4431
• Dihidropteridin-reductaza – activitatea enzimatica (DHPRA), cod 5111
• Aminoacizi screening in plasma (AMSPP)*, cod 1589
• Amoniac seric
• Uree nitrogen BUN

Rolurile fiziologice ale BH4 in organism si reactiile biochimice

BH4 are functie de cofactor in urmatoarele reactii enzimatice (Ref10)

1. Ciclul ureei, sinteza de NO

BH4 are rol in detoxifierea de amoniac (NH3), a carui acumulare este toxica pentru sistemul nervos central.

sursa foto (Ref11)

BH4 are rol de cofactor pentru toate izoformele de enzima sintetaza oxid nitric NOS, cu sinteza de L-citrulina si [NO·]  din L-arginina in prezenta de NADPH si O2 (Ref12) :

1. sunt necesare 2 molecule de BH4 pentru sinteza a 1 molecula [NO·], cu rol vasodilatator
2. prezenta numai a 1 molecula de BH4 duce la formarea de peroxinitrit (ONOO⁻), ce este un puternic oxidant pro-inflamator cu efect de stres oxidativ
3. absenta BH4 duce la formarea de anion superoxid (O₂^·−), pro-inflamator oxidant puternic la nivelul celulei endoteliale vasculare.

Enzimele NOS (NO sintetaza) sintetizeaza NO oxid nitric, cu roluri:

• mediator biologic gazos neurotransmitator,
• activitate antibacteriana
• activitate antitumorala
• vasodilatator, relaxant muscular vascular
• stimuleaza angiogeneza in vasele coronare
• rol antiagregant – previne agregarea plachetara
• previne stresul oxidativ.

Tipuri de enzime NOS:

• endoteliala eNOS, NOS3
• inducibila iNOS, NOS2
• neuronala nNOS, NOS1

Enzima NOS3 sintetizeaza NO la nivel endotelial si este

• stimulata de: arginina crescuta, BH4 crescut, metilfolat crescut, glutation oxidat crescut, peroxinitrat mare.
• inhibata de: arginina scazuta, BH4 scazut, metilfolat scazut, INFECTII .

Prezenta mutatiilor NOS3 este asociata cu scaderea functiei enzimatice a NOS3 si scaderea sintezei de NO.

Cei care au suplimentar o functie redusa a enzimelor antioxidante SOD2 (SuperOxid Dismutaza), CAT (Catalaza), GPX (Glutation PeroXidaza), si PON1 (ParaOxoNaza) vor avea o provocare metabolica suplimentara in a face fata radicalilor liberi.

In prezenta unui deficit de BH4, are prioritate detoxifierea de amoniac fata de sinteza de neurotransmitatori.!!!

sursa foto Ref13, Ref14

2. Conversia fenilalaninei in tirozina

Tirozina se sintetizeaza din fenilalanina, un aminoacid, in prezenta de:

• enzima Fenil Alanin Hidroxilaza (PAH)
• BH4 cu rol de cofactor pentru enzima Fenil Alanin Hidroxilaza
• oxigen (O2)
• enzima DHPR, enzima care recircula BH4.

Reactia enzimatica este mai jos:

Fenilalanina + BH4 + O2  ^{PAH DHPR}>> Tirozina + BH2 + H2O  

sursa foto – (Ref15)

Scaderea randamentului acestei reactii enzimatice duce la acumularea de fenilalanina si scaderea sintezei de tirozina, cu simptome multiple incadrate in sindromul fenilcetonuriei congenitale (PKU).

Fenilcetonuria apare prin:

1. mutatii ale genei enzimei Fenil Alanin Hidroxilaza (PAH)
2. mutatii autosomal recesive ale genelor care produc BH4 de novo, pornind de la GTP: ex. mutatii gena GCHI.
3. este agravata de alte mutatii si conditii medicale care reduc BH4 disponibil:
   • stresul oxidativ cu sinteza de radicali liberi de superoxid si peroxinitrat care consuma BH4 in mod suplimentar pentru detoxifiere si care sunt implicati in fenomenele de imbatranire cerebrala accelerata (Ref16)
   • hiperamoniemia din:
     • consumul exagerat de proteina animala
     • mutatiile cistation beta sintetaza (CBS) cu functie de up-regulation (CBS C699T si CBS 360) heterozigota sau homozigota, una sau ambele si in diverse combinatii
   • scaderea reciclarii BH4 din BH2 prin scaderea activitatii enzimelor:
     •  DiHidroFolatReductaza (DHFR) – prima enzima din ciclul folatului
     • MTHFR 1298 – ultima enzima din ciclul folatului
     • DiHidroPteridinReductaza (DHPR) din ciclul reciclarii BH4

3. Sinteza de neurotransmitatori de tip catecolamine (L-DOPA, Dopamina, Norepinefrina, Epinefrina):

• din tirozina + cofactor BH4 (in prezenta enzimei Tirozin Hidroxilaza – TH) = L-DOPA
• din L-DOPA se sintetizeaza Dopamina (in prezenta enzimei Dopa Decarboxilaza)
• din Dopamina + cofactor vitamina C de tip ascorbat se sintetizeaza Norepinefrina (in prezenta enzimei Dopamine Beta Hidroxilaza – DBH)
• din Norepinefrina + cofactor SAM (S-Adenozil Metionina) se sintetizeaza Epinefrina in prezenta enzimei PNMT.

Deficitul de BH4 poate duce la deficit de Norepinefrina cu simptome vegetative (hipotiroidism, hipotensiune ortostatica etc).

4. Sinteza de neurotransmitatori derivati din triptofan

• din triptofan + cofactor BH4 (in prezenta enzimei Triptofan hidroxilaza) = 5 Hidroxi Triptofan
• 5 Hidroxi Triptofan (in prezenta enzimei AADC) = Serotonina
• Serotonina devine N acetil Serotonina in prezenta de B5
• N acetil serotonina devine melatonina in prezenta de SAM (S-Adenozil Metionina)

Deficitul de BH4 este insotit de deficit de melatonina si dificultati de inductie a si de somn.

5. Sinteza de folati in ciclul folatilor – prima si respectiv a doua etapa de sinteza a DHF si respectiv THF

Enzima DHFR (DiHidroFolatReductaza) realizeaza conversia acidului folic sau a folatului vegetal in DHF (DiHidroFolat) in prezenta cofactorului BH4 si sinteza de THF (TetraHidroFolat) din DHF (DiHidroFolat) obtinut in etapa anterioara si cofactor BH4.

THF va fi folosit in sinteza de purine, timidina si anumiti aminoacizi.

6. Sinteza de hormoni tiroidieni din tirozina:

• din 2 molecule de tirozina si 4 molecule de Iod se produce T4 (tiroxina)
• din 2 molecule de tirozina si 3 molecule de Iod se produce T3 (tri-iodo-tironina)

Deficienta de BH4 poate duce la sinteza scazuta de T3 si T4 cu aparitia hipotiroidismului.

7. Sinteza de pigment melanina pentru melanocite si sinteza firului de par (si pigmentare cutanata) (Ref17):

• din L-DOPA se formeaza DOPA-quinonele din care se formeaza eu-melaninele si feo-melaninele
• deficienta de BH4 duce la deficienta de tirozina care duce la deficienta de melanine, deci piele/par de culoare deschisa.

 

Relatia intre metilfolat, homocisteina si BH4

Nivelul de homocisteina vasculara crescut este un factor independent potent de ateroscleroza si disfunctie endoteliala, si o parte din aceste efecte pot fi atribuite prin influenta asupra BH4. Homocisteina scade nivelul de BH4 intracelular  impreuna cu inhibitia sintezei de BH4 de novo prin inhibarea enzimei Sepiapterin Reductaza. (Ref18)

Administrarea de BH4 are efecte benefice asupra leziunilor endoteliale induse de homocisteina, asupra productiei crescute de radicali liberi de oxigen si scadrii eliberarii de NO. (Ref19)

MetilFolatii cresc afinitatea de legare a BH4 la NOS  printr-un domeniu legare a pteridinei care serveste ca un locus prin care forma activa de L-5-metilfolat faciliteaza transferul unui electron de catre BH4 catre NOS. (Ref20) Metilfolatul de asemenea sustine regenerarea BH4 de la forma inactiva BH2 prin stimularea DHFR si stabilizeaza chimic molecula de BH4. (Ref21)

 

Suplimentare

A.Analog de BH4 (Kuvan) se administreaza la copiii si adultii cu absenta completa de BH4 (fenilcetonurie) sau deficit de BH4, conform Programului National de Boli Rare, in mod GRATUIT, cu urmatoarele efecte metabolice:

• scade sinteza de radicali liberi (peroxinitrit si superoxid) cu scaderea starii inflamatorii neuronale
  

  Carbune medicinal – Cod voucher ISFN10ZEN de 10% discount la www.zenyth.ro

• intrucat organismul prioritizeaza folosirea de BH4 intai pentru scaderea hiperamoniemiei si apoi pentru sinteza de neurotransmitatori, pe termen lung cu cat va fi disponibil mai mult BH4, cu atat pacientul se va simti mai bine
• este inclus in lista de medicamente a Ministerului Sanatatii (Ref22), denumire Kuvan, cod ATC A16AX07.

B. Crestere disponibil de BH4 pentru metabolizare amoniac si sinteza de neurotransmitatori

• scaderea hiperamoniemiei daca este cazul, astfel se economiseste BH4 prin detoxifiere cu carbune activat o zi pe saptamana, la distanta de alimente / suplimente, pentru eliminare amoniac intestinal.
• evitare stress oxidativ (infectii bacteriene repetate) pentru prevenirea formarii de radicali liberi care ar consuma si mai mult din BH4(Ref23)
  

  Disponibil la emag.ro

• suplimentare cu citrulina & metilfolat de la Jarrow,care contine atat citrulina,cat si metilfolat, sustinand astfel un nivel normal de BH4 pe doua cai metabolice
• dieta:
  • este contraindicat consumul de bauturi carbogazoase si indulcitori ce contin aspartam care contine fenilalanina, deoarece fenilalanina necesita BH4 pentru metabolizare, astfel consumul de aspartam va agrava deficitul de BH4
  • dieta FARA carne rosie
  • este permisa proteina vegetala in orice cantitate
  • la proteina animala se prefera carnea alba (pui curcan peste)
  • fara suplimentare de metionina sau arginina sau fenilalanina
  • fara ceai verde
    

    Amrita Nutrition UK – Cod voucher QPHDEE pentru 15% discount la orice produs

• suplimentare cu molecule ce se sintetizeaza folosind BH4, pentru economisire BH4
  • 5HTP 
  • Tirozina
• suplimentare cu vitamina B12
  • la pacientii care auconsum redus de proteina de origine animala, si aportul pe cale alimentara de B12 este redus de aceea se verifica intai prin teste de laborator concentratia de B12 si se suplimenteaza in consecinta daca si cat este nevoie de B12
  • se suplimenteaza cu B12 de tip adenozil / hidroxi cobalamina , cu NU cian cobalamina
  • aportul de B12 ca supliment va sustine functionarea ciclului metilarii si sinteza de SAM cu rolurile:
    

    Active B12 1000 mcg – Cod voucher  ISFN10ZEN de 10% discount la orice produs

    • este cofactor esential pentru functia enzimei PNMT  si sinteza de neurotransmitatori de tip catecolamine – Epinefrina din tirozina, in glanda suprarenala, inima si creier
    • are rol reglator asupra functiei enzimei MTHFR, stimuleaza reactia backward de reciclare a BH4 din BH2
    • SAM este important pentru stabilizarea proteinelor, inclusiv pentru mielina, in sistem nervos central si periferic
    • deficienta de SAM va duce la scaderea sintezei de mielina

7. Suplimentare cu metilfolat

• molecula de metilfolat creste concentratia de BH4prin urmatoarele mecanisme:
  • Tablete cu metilfolat Quatrefolic
  •  Capsule cu metilfolat Quatrefolic
• datorita conformatiei asemanatoare dintre metilfolat si BH4, metilfolatul stimuleaza cuplarea dintre BH4 si sintetaza de oxid nitric endoteliala (eNOS) din radicali liberi de peroxinitrit (actioneaza ca un scavenger de radicali liberi)
• creste reciclarea BH4 din BH2 (Ref24)
• acidul folic scade concentratia de BH4 si este contraindicat.

8. Suplimentare cu acizi grasi omega 3din uleiul de peste cu urmatoarele functii:

• EPA si DHA stimuleaza functia forward a enzimei MTHFR, cu sinteza crescuta de metilfolat cu rolurile mai sus mentionate
• EPA si DHA dau flexibilitatea membranelor celulare neuronale din creier necesara pentru o functionare adecvata; celulele nervoase comunica intre ele prin schimbul de neurotransmitatori si pentru a face acest lucru, membranelor lor trebuie sa fie moi si pliabile (Ref25)

Recomand uleiul de peste EQ Pure Arctic Oil produs de firma Eqology.

DHA este un lipid major structural in creierul si retina umana, reprezentand aproape 97% din toti acizii grasi omega 3 in creier si 93% in retina.

9. Vitamina C creste concentratia intracelulara de BH4 prin mecanismele :

• creste biodisponibilitatea de oxid nitric (Ref26)
• tamponeaza radicalii liberi (scavenger)
• cea mai buna forma de vitamina C este cea liposomala

Vitamina C contracareaza efectele negative ale radicalilor liberi care apar datorita deficientei de BH4.

10. Eliminarea expunerii la toxice de tip mercur, plumb si aluminiu, care inhiba enzima DHPR ce recicleaza BH2 in BH4.

Aceasta masura include o atitudine selectiva fata de :

• alimente bio, obtinute din culturi organice, fara pesticide si erbicide – in special fara glifosat
• fara alimente modificate genetic GMO
• modul de pregatire si de pastrare a hranei cat mai putin procesat si chimizat
• cosmetice bio, fara conservanti chimici
• produsele de ingrijire personala bio & fara conservanti chimici
• produse de curatenie bio & fara conservanti chimici
• inlocuire plombe cu amalgam in cabinet de medicina dentara dotata cu aparatura si echipament de protectie fata de aerosoli de mercur
• mediu ambiant cu minima poluare atmosferica etc.

C. Pentru sustinere sinteza de neurotransmitatori se poate administra direct BH4.

Tetrahydrobiopterin BH4 5mg x 30ml

 

Referinte

1. https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/01.ATV.0000243924.00970.cb
2. http://jap.physiology.org/content/115/7/951
3. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7751/tetrahydrobiopterin-deficiency
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15781612
5. https://www.semanticscholar.org/paper/Vascular-protection-by-tetrahydrobiopterin%3A-and-Katu%C5%A1i%C4%87-D’uscio/79b0bbbc276f83b9b733936443057d094ac6b8f3/figure/0
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2567838
7. http://www.quicksilveracademy.com/images/art/PDF/Effectsmetals.PDF
8. http://www.gbhealthwatch.com/GND-Cardiovascular-Diseases-MTHFR.php
9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25110609
10. http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-mutations/2011/11/30/
11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19042039/
12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3345541/
13. https://europepmc.org/articles/PMC5059177/figure/Fig1/
14. https://europepmc.org/articles/PMC5059177/bin/429670_1_En_336_Fig1_HTML.jpg
15. https://oncohemakey.com/disorders-of-amino-acid-metabolism-organic-acidaemias-and-urea-cycle-disorders/
16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25110609
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1201498/
18. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0891584904002801?via%3Dihub
19. https://link.springer.com/article/10.1023/A:1024146501743
20. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpheart.00935.2001
21. https://link.springer.com/article/10.1007%2FBF00965847
22. http://www.ms.ro/2020/10/28/ordinul-ministrului-sanatatii-nr-51-2017-pentru-aprobarea-ghidului-de-diagnostic-si-tratament-in-fenilcetonurie/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=ordinul-ministrului-sanatatii-nr-51-2017-pentru-aprobarea-ghidului-de-diagnostic-si-tratament-in-fenilcetonurie
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11811523
24. http://jap.physiology.org/content/115/7/951
25. http://www.diagnosisdiet.com/bipolar-disorder-and-omega-3-fatty-acids/
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11243424

 

Solicitare de Consultanta personalizata

Pentru a va programa la o consultatie nutritionala online cu primirea unui tratament nutritional personalizat pe baza profilului genetic , puteti lua legatura cu mine prin :

• pagina de Contact.
• e-mail la office@nutrigenomic.ro
• telefon la  numarul in reteaua Orange 0756 129 223
• formularul de mai jos.

Voi raspunde personal la solicitare, in intervalul luni-vineri, intre orele 9:00-17:00.

FORMULAR DE CONTACT