Despre MTHFR, functii & mutatii

Ce inseamna MTHFR?

Atat gena, cat si proteina cu rol enzimatic sintetizata pe baza ei, se numesc MTHFR sau Metilen-Tetra-Hidro-Folat-Reductaza, cu locatie citogenetica pe cromozomul 1. ⁽¹⁾

Fiziologia

Enzima MTHFR este implicata in doua reactii esentiale pentru dezvoltarea si functionarea normala a organismului:

reactia forward cu sinteza de metilfolat (5-Metil THF) – afectata in special de mutatia C667T
reactia backward cu sinteza de tetrahidropterina – afectata in special de mutatia A1298C.

Reactia forward (inainte)

Este reactia de transformare a moleculei de 5,10 Metilen Tetra-Hidro-Folat (5,10 Metilen THF) in molecula de 5-Metil Tetra-Hidro-Folat (5-Metil THF / metilfolat).

Reactia forward este deficienta in cazul prezentei mutatiei de tip C677T!

sursa foto ⁽²⁾

Doar molecula de metilfolat este cea care trece bariera sange-creier si se cupleaza pe receptorii celulari, avand efect metabolic.

Molecula de metilfolat este implicata mai departe in multiple reactii enzimatice, dintre care:

Reactii ale enzimei Metionin Sintetaza (MS sau MTR)

1a. de reciclarea a homocisteinei in prezenta obligatorie a cofactorului vitaminei B12 (metilcobalamina) in metionina
1b. molecula de metilfolat doneaza gruparea metil si re-devine tetrahidrofolat (THF), care va forma 5,10 Metilen THF si va intra in ciclurile de sinteza a ADN.

Deficienta de metilfolat va duce la o deficienta a activitatii enzimei Metionin Sintetaza cu:

1a. acumularea de homocisteina in circulatie cu efect toxic vascular ⁽³⁾cu risc crescut trombotic si evenimente cardiovasculare
1b. tulburari in dezvoltarea fetala ⁽⁴⁾ prin deficienta in sinteza ADN, cu efect extrem de grav in dezvoltarea fetala, asociat cu defectele de tub neural ^(5), (6)

sursa foto ⁽⁷⁾

Reactii de generare a moleculei de SAMe implicat in procesul de metilare

Molecula de SAMe este donorul universal de grupare metil si este implicata in reactii ulterioare de metilare a ADN si ARN, a neurotransmitatorilor, a fosfolipidelor etc.

Deficienta procesului de metilare va duce la:

metilare deficienta a ADN embrionar cu modificari epigenetice de dezvoltare la embrion ⁽⁸⁾, sindrom Down⁽⁹⁾
metilare deficienta a ADN adult cu modificari oncogenice la adult ⁽⁸⁾, ⁽¹⁰⁾
scaderea metilarii ADN-ului viral inserat in genom (de ex. EBV), cu activarea expresiei secventelor virale inserate in genom si astfel re-activarea acestor infectii latente ^(11), (25)
scaderea sintezei de mielina, cu boli neurologice demielinizante (scleroza multipla) ⁽¹²⁾, ⁽¹³⁾
detoxifierea scazuta de xenobiotice ⁽¹⁴⁾
scaderea functiei imune ⁽¹⁵⁾
metabolizarea scazuta a hormonilor ⁽¹⁶⁾
sinteza scazuta a neurotransmitatorilor ⁽¹⁷⁾

Reactia backward (inapoi)

Este reactia de sinteza a tetrahidropterin (BH4) din dihidropterin (BH2), care are rol ⁽¹⁸⁾ in:

ciclul ureei cu detoxifierea de amoniac
metabolismul fenilalaninei
cofactor in sinteza de oxid nitric NO
sinteza a neurotransmitatorilor:

dopamina,
noradrenalina,
adrenalina,
serotonina,
melatonina.

sursa foto ⁽¹⁹⁾

Cele mai frecvente mutatii ale genei MTHFR ⁽²⁰⁾ sunt cele gasite in pozitiile: C677T si A1298C.

Mutatia MTHFR C677T

Mutatia de tip MTHFR C677T, unde nucleotidul Citozina este inlocuita in pozitia 677 cu Timina, afecteaza exact capacitatea enzimei de a realiza reactia forward, de a face conversia 5,10 Metilen THF in metilfolat.

Persoanele care au aceasta mutatie au contraindicatie in a lua acid folic (care trebuie transformat in metilfolat pentru a deveni activ metabolic) si trebuie sa suplimenteze direct cu metilfolat.

Capacitatea functionala a enzimei MTHFR

sursa foto ⁽²¹⁾

Capacitatea functionala a enzimei scade in functie de numarul mutatiilor 677 si de asocierea cu mutatia 1298:

MTHFR C677T heterozigota, identificata pe buletine de analiza +/-, este prezenta mutatiei doar pe un cromozom, persoana a mostenit o alela mutanta de la un parinte si o alela normala de la celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 30-40%, persoana avand o capacitate reziduala de 60-70%.
MTHFR C677T homozigota, identificata pe buletine de analiza +/+, este prezenta mutatiei pe ambii cromozomi adica persoana a mostenit cate o alela mutanta de la fiecare parinte. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 70%, persoana avand o capacitate reziduala de 30%.
MTHFR C677T simultan cu A1298C, sau mutatie MTHFR heterozigot compusa, este prezenta mutatiei 677 pe un cromozom si a mutatiei 1298 pe celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 50-60%, persoana avand o capacitate reziduala de 40-50%. Este cea mai grava situatie, cu scaderea marcata a functiei MTHFR in ambele reactii mediate de aceasta.

Asociere MTHFR 677 cu simptome si conditii medicale

Mutatia C677T poate fi asociata cu urmatoarele simptome si conditii medicale⁽²²⁾: boli cardiovasculare, hiperhomocisteinemia, defecte de tub neural, pre-eclampsie, tromboze, avorturi spontane recurente, sindrom Down, cancer.

Mutatia MTHFR A1298C

Mutatia genei MTHFR de tip A1298C, unde nucleotidul Adenina este inlocuit in pozitia 1298 cu Citozina, scade capacitatea enzimei MTHFR de a realiza in special reactia backward in ciclul folatului. MTHFR 1298 afecteaza ciclul folatului si purtatorii acestei mutatii beneficiaza de suplimentarea cu acid folinic care asigura o cale alternativa de sinteza a 5,10 Metilen THF si astfel pot face conversia dUMP in dTMP care va fi folosit apoi in sinteza de ADN.

Intrucat reactia forward nu este afectata, sinteza de metilfolat este la capacitate normala si nu e nevoie de suplimentare cu metilfolat pentru normalizarea concentratiei de metilfolat seric, dar se poate suplimenta cu metilfolat pentru alte indicatii.

Capacitatea functionala a enzimei MTHFR

Capacitatea functionala a enzimei MTHFR scade in functie de numarul mutatiilor 1209 si de asocierea cu mutatia 677:

MTHFR A1298C heterozigota, identificata pe buletine de analiza +/-, este prezenta mutatiei doar pe un cromozom, adica persoana a mostenit o alela mutanta de la un parinte si o alela normala de la celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 20%, persoana avand o capacitate reziduala de 80%.
MTHFR A1298C homozigota, identificata pe buletine de analiza +/+, este prezenta mutatiei pe ambii cromozomi adica persoana a mostenit cate o alela mutanta de la fiecare parinte. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 40%, persoana avand o capacitate reziduala de 60%
MTHFR A1298C simultan cu C677T, sau mutatie compusa MTHFR, este prezenta mutatiei 677 pe un cromozom si a mutatiei 1298 pe celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 50-60%, persoana avand o capacitate reziduala de 40-50%. Este cea mai grava situatie, cu scaderea marcata a functiei MTHFR in ambele reactii mediate de aceasta.

Asociere MTHFR A1298C cu simptome si conditii medicale

Mutatia A1298C poate fi asociata cu urmatoarele simptome si conditii medicale⁽¹⁸⁾: hiperamoniemie, hipertensiune arteriala, dureri musculare, pre-eclampsie, fibromialgia, sindrom de oboseala cronica, autism, depresie, insomnie, ADD/ADHD, sindrom de colon iritabil, disfunctie erectila, migrene, sindrom Raynaud, cancer, Alzheimer, Parkinson.

Tabel cu capacitatea functionala a enzimei MTHFR in functie de combinatiile de mutatii C667T si A1298C.

sursa foto ^(23), (24)

Pentru persoanele care s-au regasit cu simptome si conditii medicale similare ca cele descrise mai sus, recomandarea mea este de a face testele de laborator de diagnostic genetic pentru (macar) mutatiile MTHFR 677 si 1298. Ca metode de diagnostic de laborator, variantele de testare sunt descrise in articolul Diagnostic genetic.

Prezentare video despre mutatiile MTHFR – Dr. Ben Lynch

Un material video realizat de o somitate internationala in acest domeni, Dr. Ben Lynch, cu prezentarea ciclului folatului, a mutatiilor de tip677 si 1298, precum si tratamentele de baza pentru aceastea.

Atitudine terapeutica

Dieta si stil de viata

autoeducatie in ceea ce priveste simptomele mutatiilor MTHFR
informarea membrilor familiei pentru testarea lor genetica ca purtatori de mutatii MTHFR
preventia trombozelor prin evitarea factorilor de risc pro-trombotici :
- fumat,
- sedentarism,
- obezitate
- contraceptive
- imobilizare prelungita etc
alimentatie sanatoasa, bogata in legume verzi proaspete, cu mult folat natural
scaderea aportului de alimente procesate, chimizate, a conservelor, gratarelor, afumaturilor
cresterea aportului de mancare gatita in casa, cunoscand exact cantitatile si tipurile de alimente & condimente folosite
cresterea aportului de alimente proaspete, nepreparate termic, a legumelor verzi bogate in folat
scaderea aportului de alimente bogate in metionina daca nivelul de homocisteina e marit
evitare bauturi carbogazoase si indulcitori pe baza de aspartam/Nutrasweet care contine fenilalanina; fenilalanina necesita BH4 pentru metabolizare, care insa e scazut, si consumul de aspartam va agrava simptomatologia
scaderea aportului de proteine de origine animala si folosirea de proteine vegetale este benefica la pacientii cu encefalopatie. (26).
eliminarea expunerii la toxice de tip mercur, plumb si aluminiu, care inhiba enzima DHPR ce recicleaza BH2 in BH4. Aceasta masura include o atitudine selectiva fata de :
1. alimente bio, obtinute din culturi fara pesticide si erbicide
2. fara alimente modificate genetic
3. modul de pregatire si de pastrare a hranei cat mai putin procesat si chimizat
4. produsele de ingrijire personala bio & fara conservanti chimici
5. produsele de vopsire a parului bio, fara saruri metalice sau plumb (ex. Henna)
6. produse de curatenie bio & fara conservanti chimici
7. fara expunere profesionala la noxe
8. inlocuire plombe cu amalgam
9. mediu ambiant cu minima poluare atmosferica etc.
10. folosirea cosmeticelor bio, fara adaos de substante chimice, obtinute din uleiuri vegetale, nu din petrol, fara conservanti chimici
folosirea de suplimente pentru sustinerea eliminarii metalelor grele din organism; recomand in acest sens suplimentul Advanced TRS, un nano-zeolit hidrosolubil sintetizat in laborator ce atrage si elimina metalele grele prin urina.

Vitamine si suplimente

Suplimentarea cu metilfolat sustine reciclarea BH4 din BH2. Concentratii crescute de metilfolat stimuleaza reciclarea BH4 prin favorizarea reactiilor catalizate de DHFR si MTHFR. Suplimentarea cu metilfolat trebuie sa tina cont de:
- statusul mutatiilor COMT si VDR, intrucat persoanele care au activatate scazuta de metabolizare a gruparilor metil nu vor putea tolera metilfolatul – pentru a afla statusul acestor gene trebuie efectuata testarea ancestry.com/dna sau alt test asemanator,intrucat nu stiu sa se lucreze in Romania
- alte suplimente cu grupari metil: DMG, TMG (betaina), MSM, metil B12, SAMe, metilfolat MTHF, cholina, metionina, DMSO, pentru a nu supra-incarca cu grupari metil.
Administrarea de vitamina B12 (27):
- se incepe inaintea introducerii metilfolatului
- are rol de a preveni dereglarea metabolica denumita capcana folatilor (deficienta tisulara de B12)
- se administreaza B12 de tip metil sau hidroxi (NU se administreaza cianB12), in functie de toleranta la gruparile metil (in functie de mutatiile COMT si VDR)
Una din liniile de tratament trebuie sa se axeze pe scaderea hiperamoniemiei, astfel se economiseste BH4:
- Suplimentare cu citrulina: produsul Citrullina cu metilfolat este indicat in acest sens intrucat combate hiperamoniemia pe 2 cai, atat prin sustinerea ciclului ureei, cat si prin aport de metilfolat.
- Folosirea de carbune medicinal
  - pentru scaderea absorbtiei de amoniac de la nivel digestiv
  - are proprietatea de a absorbi si diferite gaze, coloranti, toxine bacteriene.
Citirea cu atentie a prospectelor medicamentelor, vitaminelor si multivitaminelor si evitarea completa a celor care contin acid folic intrucat:
- competitioneaza cu dihidrobiopterina BH2 pe enzima DHFR umana, care este o enzima oricum lenta. (27)
- este un inhibitor al enzimei MTHFR (28)
Acid folinic
- MTHFR 1298 afecteaza ciclul folatului si purtatorii acestei mutatii beneficiaza de suplimentarea cu acid folinic care asigura o cale alternativa de sinteza a 5,10 metilen THF
- astfel pot face conversia dUMP in dTMP care va fi folosit apoi in sinteza de ADN
Suplimentare cu SAMe
- cu rol reglator asupra functiei enzimei MTHFR, stimuleaza reactia backward de reciclare a BH4.
- deoarece SAMe este donorul universal de grupari metil, administrarea sa trebuie facuta cu prudenta si numai ca ultima solutie
- este recomandata intai optimizarea functionarii ciclului metilarii/metioninei pentru ca organismul sa sintetetizeze singur atat SAMe cat este necesar.
Evitarea completa a medicamentelor care scad suplimentar nivelul de folat:
- metotrexat (antagonistii de folat)
- anti-inflamatoare non-steroidiene: ibuprofen (inhibitor competitiv)
- medicamentele care contin estrogen (contraceptivele orale), care scad nivelul de magneziu, B2, B6, folat
- colestiramina (efect de cuplare cu colesterolul, vitamine liposolubile A, D, K si folat in intestin)
- anti-epileptice (antagonisti de folat): carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina si acid valproic
- medicamentele care contin sulf si inhiba dihidrofolatreductaza (sulfametoxazol, sulfasalazina)
- antagonistii de receptor H2 din celulele gastrice vor determina scaderea absorbtiei de folat (cimetidina, ranitidina etc.) prin cresterea pH-ului gastric peste nivelul de 5.5-6 (nivel optim absorbtie folat)

Managementul stresului & suport neuropsihic

Pentru pacientii care sufera de anxietate, insomnie, ADD/ADHD, si alte tulburari datorate sintezei deficitare de neurotransmitatori se pot folosi diverse abordari cu efect relaxant si anxiolitic.

Multa sanatate!

Iosefina

Referinte

http://ghr.nlm.nih.gov/gene/MTHFR
foto: http://www.gestaltreality.com/wp-content/uploads/2012/06/Folate-Metabolism-Methylation.gif
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9211203
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC26385/
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/MTHFR
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25808073
foto http://www.heartfixer.com/AMRI-Nutrigenomics_files/image011.jpg
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6561/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25087163
http://www.genome.gov/27532724
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14587872
http://suzycohen.com/articles/methylation-problems/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9251242
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3035853/
http://www.epibeat.com/developmental-biology-stem-cells/dna-methylation-regulates-differentiation-of-naive-immune-cells-into-effector-cells/916/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15172987
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18950248
http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-mutations/2011/11/30/
http://www.heartfixer.com/AMRI-Outcomes-Non-CV-Autism-Methyl%20Cycle.htm
http://mthfr.net/what-is-mthfr/2011/11/04/
foto http://biobirths.com/mthfr-and-your-pregnancy
http://www.snpedia.com/index.php/Rs1801133
http://www.iversongenetics.com/mthfr.html
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1377082/pdf/9545395.pdf
http://dramyyasko.com/wp-content/uploads/2010/06/texas-3-final.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8068051
http://drfairchild.blogspot.ro/2013/10/mthfr.html
http://ajcn.nutrition.org/content/early/2015/01/07/ajcn.114.086603

Solicitare de Consultanta personalizata

Pentru a va programa la o consultatie nutritionala online cu primirea unui tratament nutritional personalizat pe baza profilului genetic , puteti lua legatura cu mine prin :

pagina de Contact.
e-mail la office@nutrigenomic.ro
telefon la numarul in reteaua Orange 0756 129 223
formularul de mai jos.

Voi raspunde personal la solicitare, in intervalul luni-vineri, intre orele 9:00-17:00.

Despre MTHFR, functii & mutatii