Mutatia MTHFR 1298

Mutatia MTHFR de tip A1298C

Introducere

MTHFR este atat denumirea pentru gena, cat si pentru proteina cu functie enzimatica care este sintetizata pe baza ei, si anume Metilen-Tetra-Hidro-Folat-Reductaza, cu locatie citogenetica pe cromozomul 1, NADPH dependenta. (Ref1)

Polimorfismul MTHFR A1298C se refera la:

• substitutia adeninei (A) cu citozina (C) in pozitia 1298 din regiunea genei MTHFR din lantul ADN
• substitutia acidului glutamic cu alanina in pozitia 429 in lantul polipeptidic a enzimei (prescurtat cu Glu429Ala).

Prezenta nucleotidului de tip:

• A este cunoscuta ca varianta normala sau wild-type a genei intrucat majoritatea populatiei are aceasta varianta.
• C este cunoscuta ca varianta anormala, mutanta, a genei.

Intrucat este modificat (inlocuit) un singur nucleotid, aceaste mutatie sau varianta se mai numeste si SNP (single nucleotide polymorphism).

Tipuri de transmitere

O persoana poate prezenta urmatoarele combinatii ale MTHFR de tip A1298C si C677T:

• doua gene MTHFR 1298 normale (wild-type) – MTHFR 1298 AA
• mutatia MTHFR de tip A1298C prezenta pe un singur cromozom, persoana este  MTHFR 1298 heterozigota (o gena normala si una mutanta) – MTHFR 1298 AC
• mutatia MTHFR de tip A1298C prezenta pe ambii cromozomi, persoana este MTHFR 1298 homozigota (ambele gene mutante) – MTHFR 1298 CC
• doua mutatii diferite simultan: o mutatie MTHFR 677 pe un cromozom si o mutatie MTHFR 1298 pe celalalt cromozom, persoana este MTHFR heterozigot compus – MTHFR 1298AC & 677CT
• trei mutatii MTHFR 677 si 1298 in orice combinatii

Imagine 1 – Transmitere SNP (Ref2)

Daca in cazul mutatiei heterozigote, sansa ca una din gene sa fie “citita” si pe baza ei sa se faca sinteza de enzima corespunzatoare este de 50%, in cazul mutatiei homozigote organismul nu va avea la dispozitie decat gene mutante, iar efectul clinic va fi 100%, neputand fi compensat.

Ca diagnostic de familie, este important ca ambii parinti sa fie testati pentru prezenta mutatiilor MTHFR, intrucat aceste mutatii sunt frecvente in populatie, iar in cazul heterozigotiei pentru ambii parinti, sansele pentru copii de a mosteni alela mutanta sunt de 25%  pentru status normal, 50% pentru status heterozigot si respectiv 25% homozigot. Acest diagnostic pentru ambii parinti, inclusiv pentru tata, se impune in cazul familiilor cu istoric de multiple sarcini pierdute fara cauza precizata.

Capacitate functionala a MTHFR 1298 si prevalenta in populatie

Capacitatea functionala a enzimei MTHFR scade in functie de numarul mutatiilor 1298 si de asocierea cu mutatia 677:

1. MTHFR A1298 homozigota (AA), identificata pe buletine de analiza -/-, este situatia cand pe ambii cromozomi este prezent nucleotidul A, normal.
   • Functia enzimatica este de 100%. 
   • Prevalenta in populatia caucaziana este de in jur de 45%.
2. MTHFR A1298C heterozigota (AC), identificata pe buletine de analiza +/-, cu mutatia MTHFR de tip A1298C prezenta doar pe un cromozom, persoana a mostenit o alela mutanta de la un parinte si o alela normala de la celalalt.
   • Determina o scadere a functiei enzimatice cu 20%, persoana avand o capacitate reziduala de 80%.
   • Prevalenta in populatie este de in jur de 45%.
3. MTHFR 1298CC homozigota (CC), identificata pe buletine de analiza +/+, cu mutatia MTHFR de tip A1298C prezenta pe ambii cromozomi adica persoana a mostenit cate o alela mutanta de la fiecare parinte.
   • Determina o scadere a functiei enzimatice cu 40%, persoana avand o capacitate reziduala de 60%.
   • Prevalenta in populatie este in jur de 10%.
4. MTHFR Heterozigot Compus C677T simultan cu A1298C (677 CT & 1298 AC) cu mutatia MTHFR de tip 677 prezenta pe un cromozom si simultan cu mutatia MTHFR de tip A1298C pe celalalt.
   • Determina o scadere a functiei enzimatice cu 50-60%, persoana avand o capacitate reziduala de 40-50%. Este cea mai grava situatie, cu scaderea marcata a functiei MTHFR in ambele reactii mediate de aceasta.
   • Prevalenta in populatie este variabila: Turcia (21.6 %), Canada (15 %), USA (17 %) Olanda (20 %). (Ref3)
5. Tripla mutatie este foarte rara, combinatiile de mai jos avand fiecare o prevalenta de :
   • MTHFR homozigota 677TT & MTHFR heterozigota 1298AC – 0.05% in populatie (Ref4), (Ref.5)
   • MTHFR heterozigota 677CT & MTHFR homozigota 1298CC – 0.03%% in populatie (Ref.5)

Tabel 1 – Activitatea enzimatica reziduala a MTHFR in functie de mutatiile prezente (Ref2)

In tabelul de mai jos este aratata prevalenta genotipurilor mutatiei MTHFR de tip 1298 in functie de grupul etnic.

Tabel 2. Prevalenta genotipurilor in % pentru mutatia MTHFR 1298A>C (Ref4)

GRUP ETNIC	MTHFR A1298C- Glu429Ala			Compus Heterozigot
	GENOTIP
	AA Normal	AC Heterozigot	CC Homozigot	677CT/1298AC
African	68	29	3	4
Asian	49 to 68	30 to 47	2 to 4	14 to 15
Caucasian	44 to 48	41 to 46	10 to 12	15 to 23
Hispanic	50 to 66	27 to 34	2 to 6	15

Reactia backward si BH4

Imagine 2 – Reactia backward (Ref8)

Enzima MTHFR este implicata in doua reactii esentiale pentru dezvoltarea si functionarea normala a organismului:

• reactia forward cu sinteza de metilfolat (5-Metil THF) – afectata in special de mutatia C667T
• reactia backward cu sinteza de tetrahidropterina (BH4) – afectata in special de mutatia A1298C.

Intrucat mutatia MTHFR de tip A1298C afecteaza in special reactia backward, voi detalia in ceea ce urmeaza sinteza si importanta clinica a tetrahidrobiopterinei (BH4).

Tetrahidrobiopterina

Tetrahidrobiopterina (THB, BH4) este un agent reducator foarte potent.

BH4 este implicata in urmatoarele reactii enzimatice (Ref6), (Ref7):

Imagine 3 – Ciclurile ureei,  BH4 & folatului (Ref7)

1. participa la ciclul ureei (vezi imaginea 3) unde:
   • este cofactor pentru toate izoformele de enzima sintetaza oxid nitric NOS (endoteliala eNOS, inducibila iNOS, neuronala nNOS), cu sinteza de L-citrulina si [NO·]  din L-arginina (Ref9)
     1. sunt necesare 2 molecule de BH4 pentru sinteza a 1 molecula [NO·]
     2. prezenta numai a 1 molecula de BH4 duce la formarea de peroxinitrit, ce este un puternic oxidant pro-inflamator
     3. absenta BH4 duce la formarea de radicali liberi de superoxid, cu rol pro-inflamator
   • are rol in detoxifierea de amoniac
2. in sinteza de tirozina (vezi imagine 4) unde este cofactor pentru fenilalanin hidroxilaza (PAH); mutatia PAH sau deficienta de BH4 realizeaza patologia denumita fenilcetonurie (PKU)
3. in sinteza de neurotransmitatori (vezi imagini 2,3,4) unde este cofactor pentru enzimele tirozin hidroxilaza si triptofan hidroxilaza:
   • indolamine:
     1. serotonina
     2. melatonina
   • catecolamine:
     1. dopamina
     2. norepinefrina
     3. epinefrina

In prezenta unui deficit de BH4, are prioritate detoxifierea de amoniac fata de sinteza de neurotransmitatori.

In imaginea de mai jos este prezentata sinteza de novo a tetrahidrobiopterinei BH4 si rolurile ei in metabolismul fenil-alaninei, sinteza de tirozina, dopa, dopamina si serotonina.

Imagine 4 Rolurile BH4 in sinteza de neurotransmitatori (Ref10)

Tetrahidrobiopterina este produsa in organism prin reactiile (Ref8):

Imagine 5 Sinteza de BH4 (Ref8)

1. Sinteza de novo din GTP
2. Enzima MTHFR normala catalizeaza reactia backward de sinteza a BH4 din metilfolat; prezenta mutatiei MTHFR1298 determina cuplarea dificila a SAMe de enzima cu scaderea sintezei de BH4. Daca mutatia MTHFR de tip 677 duce la formarea unei proteine termolabile cu o capacitate enzimatica mult scazuta, ce e stabilizata conformational ca structura 3D de concentratii crescute intracelulare de metilfolat (Ulvik et al, 2007), mutatia MTHFR 1298 duce la sinteza unei proteine termostabile ca structura, dar cu activitate enzimatica crescuta la concentratii mari de metilfolat. Astfel, concentratii intracelulare crescute de metilfolat compenseaza scaderea activitatii enzimatice a MTHFR 1298. (Ref4)
3. Enzima dihidrofolat reductaza (DHFR) catalizeaza reactia reversibila de transformare a tetrahidrofolat (THF) in dihidrofolat (DHF) cu refacerea BH4 din BH2, in prezenta unei concentratii crescute de metilfolat
4. Datorita conformatiei asemanatoare dintre metilfolat si BH4, metilfolatul stimuleaza cuplarea dintre BH4 si sintetaza de oxid nitric endoteliala (eNOS), iar cand BH4 este in concentratie scazuta, molecula de metilfolat poate tine locul moleculei de BH4.
5. Enzima dihidropteridin reductaza (DHPR) recicleaza BH2 inapoi in BH4, insa aceasta enzima este inhibata de prezenta toxinelor :
   1. mercur,
   2. plumb
   3. in special aluminiu.

Cauze per global de deficit a concentratiei de BH4:

1. mutatii ale genelor de sinteza de novo a BH4
   •  GCH1, PCBD1, PTS, QDPR
   • determina deficienta clinica de BH4
   • sunt mutatii autosomal recesive
2. scaderea reciclarii BH4 din BH2 prin afectarea enzimei DHPR
   • prin mutatie
   • prin inhibitori – toxice (plumb, mercur, aluminiu)
3. stresul oxidativ cu sinteza de superoxid si peroxinitrat care consuma BH4 in mod suplimentar pentru detoxifiere
4. hiperamoniemia din mutatiile:
   • cistation beta sintetaza (CBS) cu functie de up-regulation (in special CBS C699T).
   • mutatia MTHFR A1298C cu simptome mai blande decat deficienta prin mutatiile de sinteza a BH4.

IN ROMANIA, prin programul national de boli rare, pacientii care prezinta hiperfenilalaninemie si deficit de BH4 primesc tratament GRATUIT. PROGRAMUL NATIONAL DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT PENTRU BOLI RARE SI SEPSIS SEVER: Pacienti adulti si copii cu hiperfenilalaninemie diagnosticati cu fenilcetonurie sau deficit de tetrahidrobiopterina (BH4).

Simptome si conditii medicale asociate cu scaderea BH4

Diagnosticul de laborator

• Nivel normal de metilfolat seric.
• Nivel normal de homocisteina serica.
• Intrucat mutatia MTHFR 1298 NU afecteaza in mod special functia catalitica a enzimei de sinteza de metilfolat, concentratiile serice de metilfolat si de homocisteina sunt in limite NORMALE. Homocisteina NU este un marker de diagnostic de gravitate clinica in aceasta mutatie!
• Nivele crescute de amoniemie, care poate fi exacerbata si de alte mutatii concomitente (NOS, CBS).
• Nivele crescute serice de radicali liberi de peroxinitrat ce induce o stare cronica inflamatorie
• Nivele varibil crescute de fenilalanina in circulatie.

 Diagnosticul clinic

Prezenta unei mutatii MTHFR 1298 heterozigote NU creeaza probleme in general, binenteles daca nu exista si alti factori de risc supraadaugati (expunere la toxice, fumat, stres, etc.).

In general, mutatia MTHFR 1298 creeaza probleme in practica cand (Ref11):

• este mutatie MTHFR 1298 homozigota
• se asociaza cu MTHFR 677 realizand o mutatie MTHFR heterozigot compusa.

Mutatia A1298C poate fi asociata cu urmatoarele semne, simptome si conditii medicale (Ref11):

• hiperamoniemie, scaderea sintezei de oxid nitric cu stres oxidativ, perturbarea sintezei de neurotransmitatori
• afectare intelectuala, migrene repetitive, vorbire intarziata, capacitate de concentrare scazuta, tulburari de memorie, confuzie, intolerante alimentare (evitare proteine)
• hipertensiune arteriala, disfunctie erectila, avorturi spontane
• depresie, anxietate, sindrom de oboseala  cronica, autism, insomnie, ADD/ADHD, migrene, fibromialgie.

Atitudine terapeutica

In primul rand trebuie mentionat ca se trateaza persoana, nu SNP-urile.

Intrucat sunt multe site-uri care dau indicatii medicale de suplimentare pentru fiecare din diversele mutatii pe care le are o persoana, pana se ajunge la situatii imposibile in care pe de o parte exista atat indicatie, cat si contraindicatie de a lua un supliment, cum ar fi un donor de grupari metil, tratamentul trebuie prescris de un medic specialist care va lua in considerare pacientul in mod unitar, si nu prin prisma unei sau unor mutatii genetice, cu efect clinic poate absent.

De asemenea, tratamentul trebuie prescris luand in considerare nu numai prezenta acestei mutatii, cat si exisetenta altor mutatii concomitente (ex. COMT si VDR pentru toleranta la gruparile metil), precum si a antecedentelor patologice personale si heredo-colaterale.

Niciun tratament nu se auto-administreaza, ci trebuie efectuat sub coordonarea unui medic specialist.

Mai jos sunt cateva din directiile de tratament in cazul prezentei mutatiei MTHFR 1298.

Dieta si stil de viata

1. alimentatie sanatoasa, bogata in legume verzi proaspete, cu mult folat natural
2. evitare bauturi carbogazoase si indulcitori pe baza de aspartam/Nutrasweet care contine fenilalanina; fenilalanina necesita BH4 pentru metabolizare, care insa e scazut, si consumul de aspartam va agrava simptomatologia
3. scaderea aportului de proteine de origine animala si folosirea de proteine vegetale este benefica la pacientii cu encefalopatie. (Ref17).
4. eliminarea expunerii la toxice de tip mercur, plumb si aluminiu, care inhiba enzima DHPR ce recicleaza BH2 in BH4. Aceasta masura include o atitudine selectiva fata de :
   1. alimente bio, obtinute din culturi fara pesticide si erbicide, fara alimente modificate genetic
   2. un mod de pregatire si de pastrare a hranei cat mai putin procesat si chimizat
   3. produsele de ingrijire personala bio & fara conservanti chimici, eu folosesc cosmetice Young Living, puteti folosi ID-ul meu pentru a va crea cont de client pe website-ul Young Living si a comanda produse cu reducere de 24%:
      • sapun bio (exemplu sapun lichid cu uleiuri esentiale Thieves de la Young Living
      • cosmetice bio (exemplu set Young Living cu lotiune de curatare blanda, crema hidratanta si tonifiant Young Living)
      • produse de make-up Savvy Minerals: fond de ten, lipstick, ruj, pudra de obraz, pudra de ochi, bronzant, etc
      • creme anti-aging: crema de riduri, ser antiaging etc
   4. produsele de vopsire a parului bio, fara saruri metalice sau plumb (ex. Henna)
   5. produse de curatenie bio & fara conservanti chimici
   6. fara expunere profesionala la noxe
   7. inlocuire plombe cu amalgam
   8. mediu ambiant cu minima poluare atmosferica etc.

Vitamine si suplimente

1. Suplimentarea cu metilfolat (L-5-MTHF) sustine reciclarea BH4 din BH2. Concentratii crescute de metilfolat stimuleaza reciclarea BH4 prin favorizarea reactiilor catalizate de DHFR si MTHFR. Suplimentarea cu metilfolat trebuie sa tina cont de:
   • statusul mutatiilor COMT si VDR, intrucat persoanele care au activatate scazuta de metabolizare a gruparilor metil nu vor putea tolera metilfolatul – pentru a afla statusul acestor gene trebuie efectuata testarea ancestry.com/dna intrucat nu stiu sa se lucreze in Romania
   • alte suplimente cu grupari metil (Carnitina, DMG, TMG, MSM, metilB12, quercetin, SAMe, theanina) pentru a nu supra-incarca cu grupari metil
   • gruparile metil primite prin alimentatie (ceai verde).
2. Administrarea de vitamina B12 (Ref12):se incepe inaintea introducerii metilfolatului
   • are rol de a preveni dereglarea metabolica denumita capcana folatilor (deficienta tisulara de B12)
   • se administreaza B12 de tip metil sau hidroxi (NU ciancobalamina – cititi articolul legat de ciancobalamina), in functie de toleranta la gruparile metil (in functie de mutatiile COMT si VDR)
3. Suplimentarea cu echivalent de BH4:
   • scade sinteza de radicali liberi (peroxinitrit si superoxid) cu scaderea starii inflamatorii neuronale
   • intrucat organismul prioritizeaza folosirea de BH4 intai pentru scaderea hiperamoniemiei si apoi pentru sinteza de neurotransmitatori, pe termen lung cu cat va fi disponibil mai mult BH4, cu atat pacientul se va simti mai bine (Ref12)
   • este foarte scump, vezi lista de medicamente a Ministerului Sanatatii (Ref13), denumire Kuvan, cod ATC A16AX07
   • tratamentul cu BH4 este disponibil gratuit in Romania prin programul national de boli rare: “PROGRAMUL NATIONAL DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT PENTRU BOLI RARE SI SEPSIS SEVER: Pacienti adulti si copii cu hiperfenilalaninemie diagnosticati cu fenilcetonurie sau deficit de tetrahidrobiopterina (BH4)” (Ref14)
4. Suplimentare pentru a compensa scaderea neurotransmitatorilor, in functie de specificul fiecarui caz.
5. Una din liniile de tratament trebuie sa se axeze pe scaderea hiperamoniemiei, astfel se economiseste BH4.
6. Evitare completa a acidului folic intrucat:
   • competitioneaza cu dihidrobiopterina BH2 pe enzima DHFR umana, care este o enzima oricum lenta. (Ref15) si
   • este un inhibitor al enzimei MTHFR (Ref16)
7. Acid folinic
   • MTHFR 1298 afecteaza ciclul folatului si purtatorii acestei mutatii beneficiaza de suplimentarea cu acid folinic care asigura o cale alternativa de sinteza a 5,10 metilen THF
   • astfel pot face conversia  dUMP in dTMP care va fi folosit apoi in sinteza de ADN
8. Suplimentare cu citrulina
   • pentru sustinerea detoxifierii de amoniac
   • produsul Citrullina cu metilfolat alaturat este indicat in acest sens intrucat combate hiperamoniemia pe 2 cai, atat prin sustinerea ciclului ureei, cat si prin aport de metilfolat.
9. Folosirea de carbune medicinal  
   
   • pentru scaderea absorbtiei de amoniac de la nivel digestiv
   • are proprietatea de a absorbi si diferite gaze, coloranti, toxine bacteriene.
10. Suplimentare cu SAMe cu rol reglator asupra functiei enzimei MTHFR, stimuleaza reactia backward de reciclare a BH4.
    • deoarece SAMe este donorul universal de grupari metil, administrarea sa trebuie facuta cu prudenta si numai ca ultima solutie
    • este recomandata intai optimizarea functionarii ciclului metilarii/metioninei pentru ca organismul sa sintetetizeze singur atat SAMe cat este necesar.

Managementul stresului & suport neuropsihic

Pentru pacientii care sufera de anxietate, insomnie, ADD/ADHD, si alte tulburari datorate sintezei deficitare de neurotransmitatori se pot folosi diverse abordari cu efect relaxant si anxiolitic.

1. Suplimentare cu acizi grasi esentiali omega 3 DHA si EPA, extrem de importanti in dezvoltarea si functionarea normala a sistemului nervos & retinei.

• DHA este un lipid major structural in creierul si retina umana, reprezentand aproape 97% din toti acizii grasi omega 3 in creier si 93% in retina. DHA este extrem de important pentru dezvoltarea fetala a creierului si retinei in timpul celui de-al treilea trimestru si continuand pana la 18 luni dupa nastere.
• EPA probabil ca sustine transportul trasplacentar de DHA si absorbtia intracelulara
• Femeile gravide au un necesar mai mare de acizi grasi omega 3 comparativ cu femeile care nu sunt insarcinate.
• aportul de omega 3 este recomandat ca tratament si in afectiuni de tip ADHD, anxietate, depresie.
• Eu folosesc si recomand uleiul de peste EQ Pure Arctic Oil produs de firma norvegiana Eqology. 

2. Exercitiu fizic moderat

3. Somn minim 8-9 ore

4. Evitarea stresului care aduce un plus suplimentar de hormoni de stres (epinefrina, norepinefrina)

5. Folosirea de uleiuri esentiale terapeutice (Young Living):

• efect anxiolitic dintre care cel mai cunoscut este cel de lavanda  (18), (19), (20):
  • ulei esential single de lavanda: Lavander & Wild lavender
  • uleiuri esentiale combinatii cu lavanda: Stress away, Gentle baby, Tranquil roll-on, Trauma life, Harmony:
• pentru cresterea atentiei si capacitatii de concentrare si scaderea senzatiei de “brain fog” – Brain Power, Clarity, Common Sense, Highest potential, Cedarwood, Rosemary

Pentru a comanda uleiuri esentiale si produse de ingrijire Young Living, puteti folosi link-ul pentru a va face cont de client in comunitatea Young Living cu ID-ul meu ca sponsor 11348301.

Multa sanatate,

Dr Iosefina Speers

Referinte

1. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/MTHFR
2. http://www.iversongenetics.com/mthfr.html
3. https://www.researchgate.net/publication/8327552 Genotype and_allele_frequencies_of_the_polymorphic methylenetetrahydrofolate_reductase_gene_in_Turkey
4. http://www.gbhealthwatch.com/GND-Cardiovascular-Diseases-MTHFR.php
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15834246
6. http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-mutations/2011/11/30/
7. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/iub.1140/pdf
8. http://www.heartfixer.com/AMRI-Outcomes-Non-CV-Autism-Methyl%20Cycle.htm
9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3345541/
10. http://www.nature.com/nrneurol/journal/v11/n7/fig_tab/nrneurol.2015.86_F1.html
11. http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-mutations/2011/11/30/
12. http://survivingmthfr.blogspot.ro/2012/06/mthfr-a1298c-polymorphism_04.html
13. https://lege5.ro/Gratuit/ge2tsojzgy3q/ordinul-nr-520-2017-privind-modificarea-si-completarea-anexelor-nr-1-si-2-la-ordinul-ministrului-sanatatii-nr-251-2017-pentru-aprobarea-preturilor-maximale-ale-medicamentelor-utilizate-comercializate-
14. http://www.cnas.ro/page/programul-national-de-tratament-pentru-boli-rare.html
15. http://drfairchild.blogspot.ro/2013/10/mthfr.html
16. http://ajcn.nutrition.org/content/early/2015/01/07/ajcn.114.086603
17. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8068051
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3612440/
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26211735
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3588400/

Mai multe informatii despre MTHFR

• Amy Yasko’s BH4 lecture: http://vimeo.com/31010898
• Dr. Neil Rawlins MTHFR lecture – http://www.youtube.com/watch?v=ZA8GUIRqIkE
• BH4 conversion – http://cdn.neiglobal.com/content/blog/380-l-methylfolate.pdf
• http://drfairchild.blogspot.com/2013/10/mthfr.html
• http://mthfrsupport.weebly.com/articles/the-importance-of-bh4-in-the-mthfr-a1298c-gene-mutation
• http://beyondpharmaceuticals.com/a1298c-mthfr-single-nucleotide-polymorphism-decreases-dopamine-synthesis/
• http://mthfr.net/mthfr-a1298c-mutation-some-information-on-a1298c-mthfr-mutations/2011/11/30/
• http://dramyyasko.com/wp-content/uploads/2010/06/42-A1-MTHFR_A1298C.pdf
• http://www.dramyyasko.com/wp-content/files_flutter/1327512160_9_1_1_8_pdf_02_file.pdf
• http://www.snpedia.com/index.php/Rs1801131

Solicitare de Consultanta personalizata

Pentru a va programa la o consultatie nutritionala online cu primirea unui tratament nutritional personalizat pe baza profilului genetic , puteti lua legatura cu mine prin :

• pagina de Contact.
• e-mail la office@nutrigenomic.ro
• telefon la  numarul in reteaua Orange 0756 129 223
• formularul de mai jos.

Voi raspunde personal la solicitare, in intervalul luni-vineri, intre orele 9:00-17:00.

FORMULAR DE CONTACT